時(shí)間：2023-02-16
部分轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（mRCC）患者的腫瘤疾病進(jìn)展緩慢，并且可長時(shí)間保持無癥狀。對(duì)于這部分患者，推遲全身治療可以對(duì)生活質(zhì)量產(chǎn)生積極影響，而且不會(huì)影響后續(xù)治療的效果和長期生存結(jié)果。但是對(duì)于哪些患者可獲益于主動(dòng)監(jiān)測 (AS)尚未達(dá)成共識(shí)。
2021年12月，European Urology雜志報(bào)道了一項(xiàng)前瞻性收集的標(biāo)本的探索性分析，該標(biāo)本是唯一一項(xiàng)評(píng)價(jià)AS在mRCC中的現(xiàn)代臨床試驗(yàn)中預(yù)先指定的。 研究內(nèi)容 這項(xiàng)單臂II期臨床研究對(duì)在預(yù)先指定的前瞻性收集的37例患者進(jìn)行AS并探索性分析評(píng)估了AS在mRCC中的作用。采用對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)和多變量Cox比例危險(xiǎn)模型進(jìn)行分析。對(duì)來自患者的腫瘤進(jìn)行了全外顯子組測序(WES)和RNA測序，以確定潛在的TAS生物標(biāo)志物。 納入標(biāo)準(zhǔn)：未接受系統(tǒng)治療的初治mRCC患者（12個(gè)月內(nèi)被診斷為轉(zhuǎn)移性疾?。?。 主要終點(diǎn)：主動(dòng)監(jiān)測的時(shí)間（TAS），監(jiān)測從入組到開始系統(tǒng)治療的時(shí)間。中位 TAS為14.9個(gè)月。 探索性分析終點(diǎn)：預(yù)先指定的基因組分析。
研究結(jié)果 01 受試患者的腫瘤樣本W(wǎng)ES結(jié)果 在整個(gè)研究隊(duì)列中進(jìn)行WES，并對(duì)可配對(duì)的34個(gè)腫瘤樣本（來自29例患者）進(jìn)行了分析。 結(jié)果顯示，VHL突變是最常見基因突變
(72%，21/29)，其次是PBRM1突變(45%, 13/29)、SETD2突變 (34%, 10/29) 和 BAP1突變 (17%,
5/29)。5例患者 (17%)攜帶TP53 突變，3例患者 (10%)攜帶SMARCA4突變。（圖1 A) 圖1參與主動(dòng)監(jiān)測（AS）臨床試驗(yàn)的患者的體細(xì)胞突變及其與AS治療時(shí)間的相關(guān)性。A：患者體細(xì)胞基因突變圖；
02 TP53突變和SMARCA4突變與TAS相關(guān)性 總體上，TP53和SMARCA4突變主要集中在TAS較短的mRCC患者（圖1 B），24%患者(7/29) 攜帶TP53或SMARCA4突變。 與TP53野生型相比，TP53突變與TAS較短相關(guān)（7.5個(gè)月 vs 13.2 個(gè)月；p=0.023；圖1 C)。 與SMARCA4突變野生型相比，SMARCA4 突變患者TAS也較短（9.1個(gè)月 vs 12.1個(gè)月；圖1 D)。 與突變基因?qū)?yīng)的野生型患者相比，TP53 或 SMARCA4突變患者的TAS 較短（7.5個(gè)月 vs 14.2 個(gè)月；P=0.004；圖1 E)。TP53突變和SMARCA4突變與患者AS時(shí)間短正相關(guān)。 圖1參與主動(dòng)監(jiān)測（AS）臨床試驗(yàn)的患者的體細(xì)胞突變及其與AS治療時(shí)間的相關(guān)性。 B:TP53突變和SMARCA4突變患者AS時(shí)間圖； C:TP53突變體與TP53野生型AS時(shí)間圖； D：SMARCA4突變患者與SMARCA4野生型AS時(shí)間圖； E:TP53或SMARCA4突變患者與TP53和SMARCA4野生型AS時(shí)間圖。
03 多變量回歸分析結(jié)果 多變量Cox分析顯示，TP53聯(lián)合SMARCA4突變獨(dú)立于其他臨床變量，是TAS的獨(dú)立預(yù)測因素（表1）。 另外，TP53或SMARCA4突變腫瘤患者可能有更多器官受到影響，并被歸類為具有不利的臨床狀態(tài)。 表1多變量Cox回歸分析 04 TP53突變和SMARCA4 突變患者預(yù)后差的可能機(jī)制 既往有研究顯示，TP53突變RCC患者的預(yù)后較差，但是關(guān)于SMARCA4
突變患者的預(yù)后數(shù)據(jù)較少。SMARCA4是一種腫瘤抑制基因，可發(fā)生體細(xì)胞與胚系突變，已在 RCC中檢測到SMARCA4突變。SMARCA4
編碼催化SWI/SNF 復(fù)合物 (BRG1) 的 ATPase 亞基，包括PBAF
復(fù)合物，它包括BAF180（由PBRM1基因編碼）。研究顯示，具有橫紋肌樣分化RCC可見BRG1丟失，而橫紋肌樣分化與預(yù)后不良有關(guān)。 值得注意的是，有研究表明TP53基因 (p53) 和 SMARCA4基因 (BRG1)編碼的蛋白可相互作用。而且，BRG1是p53轉(zhuǎn)錄活性所必需，還有學(xué)者認(rèn)為p53抑癌功能與這種相互作用有關(guān)。
05 BAP1 和PBRM1突變與TAS無相關(guān)性
研究已證明，BAP1 突變與侵襲性疾病相關(guān)，而 PBRM1 突變多與惰性疾病相關(guān)。此外，基因工程小鼠實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，BAP1和PBRM1是腫瘤分級(jí)和侵襲的驅(qū)動(dòng)因素。但是，該研究發(fā)現(xiàn)，BAP1 和PBRM1突變與TAS無相關(guān)性。
結(jié) 語
綜上所述，TP53或SMARCA4腫瘤抑制基因突變的患者TAS較短，SMARCA4突變或TP53突變RCC患者的腫瘤侵襲性更強(qiáng)，攜帶該兩種突變的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（mRCC）患者不適合進(jìn)行AS治療，若得到前瞻性研究的證實(shí)，該研究結(jié)果可用于指導(dǎo)臨床實(shí)踐。
參考文獻(xiàn)： O.
Reig Torras, A. Mishra, A. Christie et al., Molecular Genetic
Determinants of Shorter Time on Active Surveillance in a Prospective
Phase 2 Clinical Trial in MeAStatic Renal Cell Carcinoma, Eur Urol
(2021), https://doi.org/10.1016/j.eururo.2021.12.003
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