收集來自美國四個(gè)主要學(xué)術(shù)醫(yī)學(xué)中心并有膀胱擴(kuò)大術(shù)史的膀胱癌患者的腫瘤組織，診斷為尿道上皮癌的病例排除在研究之外。從腫瘤組織中提取基因組DNA進(jìn)行測序，測序分析針對529個(gè)癌癥相關(guān)基因的編碼區(qū)，包括從47個(gè)基因中選擇的內(nèi)含子和TERT啟動(dòng)子，總測序量為2.8 Mb。還包括2000個(gè)獨(dú)特的序列，包括常見的單核苷酸多態(tài)性序列，以促進(jìn)全基因組拷貝數(shù)分析。在結(jié)果部分中只報(bào)告了分類為致病性或可能致病性的變異。

確診時(shí)年齡27～87歲，平均診斷年齡47歲。術(shù)后發(fā)病的潛伏期長，該種延遲表現(xiàn)是這些腫瘤的典型表現(xiàn)，一項(xiàng)對16例此類病例的回顧顯示，中位潛伏期為20年（PMID: 31957550）。

具有代表性的組織學(xué)圖像（圖1）顯示，10例中有9例的形態(tài)和分子特征為腺癌，1例（病例5）缺乏腺癌的形態(tài)學(xué)特征而是大細(xì)胞未分化形態(tài)。

10個(gè)病例的形態(tài)學(xué)和分子學(xué)研究總結(jié)（圖2），在該隊(duì)列中的10例患者中，至少有9例獲得了部分治療和隨訪信息。3例（病例2、3、4）行膀胱切除術(shù)及輔助化療，4例（病例1、6、8、9）行膀胱切除術(shù)，無已知輔助化療，2例（病例6、11）經(jīng)尿道腫瘤切除術(shù)后行化療。據(jù)我們所知，沒有一個(gè)患者接受過靶向治療。

根據(jù)大多數(shù)病例的晚期，如預(yù)期的那樣，臨床結(jié)果通常較差。3例患者（病例3、5和10）在手術(shù)后1-19個(gè)月內(nèi)死于疾病，另外2例患者（病例1和9）分別于手術(shù)后7個(gè)月和4個(gè)月內(nèi)出院。2例患者（病例2和病例4）分別在術(shù)后12個(gè)月和37個(gè)月時(shí)存活。3例患者（病例7、8、9）失訪。

10例病例中有9例表現(xiàn)出支持腺癌診斷的形態(tài)學(xué)和分子特征。相反，病例5最初被診斷為大細(xì)胞未分化癌，其分子圖譜強(qiáng)烈支持尿路上皮細(xì)胞來源，而不是胃腸道來源。TERT啟動(dòng)子突變是尿路上皮癌中最常見的改變之一，但在胃腺癌中非常罕見。根據(jù)癌癥基因組學(xué)數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，STAG2、KMT2C和KMT2D突變在尿路上皮癌中也比胃腺癌中更常見。值得注意的是，這是該隊(duì)列中唯一一個(gè)既往有尿路上皮原位癌病史的患者，這表明浸潤性大細(xì)胞未分化癌代表了先前診斷的尿路上皮癌的進(jìn)展，而不是成形術(shù)來源的腫瘤。

10例中有9例腺癌出現(xiàn)典型的驅(qū)動(dòng)突變譜，包括KRAS改變（6例）、APC改變（1例）和SMAD4改變（1例）。在腺癌隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)的其他常見改變包括TP53突變（7例）和MYC擴(kuò)增（3例）。值得注意的是，結(jié)腸移植患者中的一個(gè)腫瘤顯示了典型的罕見但侵襲性的結(jié)直腸腺癌亞型的分子特征，具有EML4::ALK融合、MSH3移碼突變和超突變表型。絕大多數(shù)病例顯示出與胃腸道腺癌一致的突變譜。

在本研究中描述的10種腫瘤中，有7種顯示出潛在的靶向性分子改變，包括ATM截?cái)嗤蛔儯?例）、BRCA1失活突變（2例）、EGFR擴(kuò)增（1例）、ERBB2擴(kuò)增（1例）和EML4：：ALK融合（1例）。

發(fā)生在膀胱擴(kuò)大成形術(shù)之后的膀胱癌是典型的侵襲性腫瘤，其臨床結(jié)果很差，隊(duì)列中所有6例接受膀胱切除術(shù)的患者也顯示了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。在這里DNA測序分析的10個(gè)腫瘤中的7個(gè)中確定了潛在的可靶向的分子改變，其中4個(gè)腫瘤顯示了BRCA1或ATM的突變，這些改變破壞了DNA修復(fù)機(jī)制，并可能導(dǎo)致對poly（ADP核糖）聚合酶（PARP）抑制劑的易感性?？截悢?shù)分析顯示，2種腫瘤中受體酪氨酸激酶擴(kuò)增（一種EGFR擴(kuò)增，另一種ERBB2擴(kuò)增），這些受體擴(kuò)增的腫瘤可能受益于靶向抑制劑治療。最后，1個(gè)腫瘤顯示了EML4：：ALK融合，最近的一項(xiàng)研究顯示這樣的病例中，可能受益ALK抑制劑。

除了識別潛在的治療靶點(diǎn)外，靶向測序還可能有助于對具有非特異性形態(tài)學(xué)特征的高級別的病例建立更明確的診斷。

移植的胃腸道組織暴露在一個(gè)獨(dú)特的環(huán)境中，這可能通過不同于那些發(fā)生在天然組織位置的分子途徑促進(jìn)腫瘤的起始。然而，本研究中的腺癌似乎顯示了與原發(fā)性胃腸道腺癌相似的突變譜。

本研究是迄今為止對膀胱擴(kuò)大成形術(shù)后膀胱腺癌的最全面的分子特征分析。盡管擴(kuò)大的組織環(huán)境獨(dú)特，但由此產(chǎn)生的腫瘤表現(xiàn)出與原發(fā)性胃腸道腺癌驅(qū)動(dòng)突變譜相似。重要的是，在大多數(shù)病例中都發(fā)現(xiàn)了可能適合靶向治療的分子突變。