時(shí)間：2021-09-18
摘 要 NCCN腎癌指南為腎細(xì)胞癌(RCC)患者的診斷、分期和治療提供了多學(xué)科的建議。本文聚焦于指南的最新更新，包括對(duì)復(fù)發(fā)或IV期腎細(xì)胞癌患者的某些系統(tǒng)治療建議的更改。他們還討論了指南中新增的一個(gè)章節(jié)，以識(shí)別和描述最常見的遺傳RCC綜合征，并為疑似或確診患有其中一種綜合征的患者提供基因檢測(cè)、監(jiān)測(cè)和或治療方案的建議。 J Natl Compr Canc Netw 2020;18(9):1160-1170 Doi:10.6004/jnccn.2020.0043 NCCN 證據(jù)和共識(shí)類別 類別1：基于高級(jí)別的證據(jù)，NCCN一致認(rèn)為干預(yù)是適當(dāng)?shù)摹?/span> 類別2A：基于較低級(jí)別的證據(jù)，NCCN一致認(rèn)為干預(yù)是適當(dāng)?shù)摹?/span> 類別2B：基于較低級(jí)別的證據(jù)，NCCN認(rèn)為干預(yù)是適當(dāng)?shù)摹?/span> 類別3：基于任一級(jí)別的證據(jù)，NCCN對(duì)于干預(yù)是否適當(dāng)存在重大分歧。 除非另有說明，否則所有建議均為2A類別。 臨床試驗(yàn)：NCCN認(rèn)為，任何癌癥患者的最佳管理方法是進(jìn)行臨床試驗(yàn)。特別鼓勵(lì)參與臨床試驗(yàn)。 請(qǐng)注意 NCCN腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南(NCCN指南?)是作者就目前公認(rèn)的治療方法的看法所表明的證據(jù)和共識(shí)。NCCN 指南見解突出顯示了NCCN指南建議與以前版本中的重要變化。彩色標(biāo)記顯示了變化，討論旨在通過總結(jié)小組討論的突出部分（包括審查的文獻(xiàn)），來進(jìn)一步理解這些變化。 NCCN指南見解并不代表完整的NCCN指南；此外，國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)?(NCCN?)對(duì)NCCN指南和NCCN指南見解的內(nèi)容、使用或應(yīng)用不作任何形式的聲明或保證，并對(duì)其應(yīng)用或使用不承擔(dān)任何責(zé)任。 NCCN指南的完整版和最新版可在NCCN.org網(wǎng)站上免費(fèi)獲得。 ?National Comprehensive Cancer Network,Inc.2021. 保留所有權(quán)利。未經(jīng)NCCN明確書面許可，不得以任何形式復(fù)制NCCN指南和此處的插圖。 概 述 據(jù)估計(jì)2020年美國(guó)腎癌和腎盂癌新增診斷病例為73,800例，將有14,800人死于該病。1約85%的腎腫瘤為腎細(xì)胞癌（RCC）,約70%的腎細(xì)胞癌為透明細(xì)胞組織（ccRCC）。2-4 大約3%的腎細(xì)胞癌是遺傳性的，盡管一些遺傳性腎細(xì)胞癌可能沒有已知的家族史。已查明了可能增加RCC風(fēng)險(xiǎn)的多種家族性RCC綜合征，以及其致病基因突變。5,6 RCC的組織學(xué)診斷通常在腎腫瘤手術(shù)切除或活檢后確定。患者的腫瘤組織學(xué)、疾病分期以及風(fēng)險(xiǎn)分層在治療選擇中至關(guān)重要。對(duì) SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)的分析表明，從 2007 年到 2016 年，RCC 發(fā)病率一直穩(wěn)定，死亡率平均每年下降 0.9% 。7約75%的腎癌患者確診后生存≥5年。根據(jù)診斷分期的不同，預(yù)后差異很大。初診為局限于原發(fā)灶的臨床局限性RCC患者有較高的5年生存率(92.5%)，主要是外科手術(shù)干預(yù)的結(jié)果，而初診為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腎癌患者，其只有12%的患者可存活5年。7 無論腫瘤組織學(xué)如何，非轉(zhuǎn)移性原發(fā)性RCC患者的治療通常包括手術(shù)(即腎切除術(shù))。復(fù)發(fā)或IV期腎癌患者的系統(tǒng)治療選擇包括激酶抑制劑、mTOR抑制劑和抗VEGF的單克隆抗體、PD-1或PD-L1。推薦的系統(tǒng)性治療方案因患者的風(fēng)險(xiǎn)狀況和腫瘤組織學(xué)而不同。 本文聚焦于最近對(duì)復(fù)發(fā)或IV期透明細(xì)胞RCC或非透明細(xì)胞組織RCC的系統(tǒng)性治療建議的變化。聯(lián)合阿昔替尼/帕博利珠單抗用藥被新增到NCCN腎癌臨床實(shí)踐指南(NCCN指南)2019年第4版，用于在二線或更高級(jí)別治療復(fù)發(fā)或
IV 期 ccRCC（見上表KID-C第1/2頁），而根據(jù) NCCN 治療復(fù)發(fā)性或 IV 期非透明細(xì)胞 RCC
的優(yōu)先類別（nccRCC;見KID-C第2/2頁），侖伐替尼/依維莫司組合在2021.1版中重新分級(jí)。本文還討論了新增的關(guān)于7種最常見的遺傳性腎細(xì)胞癌綜合征的相關(guān)信息，以及對(duì)疑似或確診患有其中一種綜合征的患者進(jìn)行遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、基因檢測(cè)、監(jiān)測(cè)及治療建議（分別參見HRCC-1、HRCC-2、GENE-1、HRCC-B第1/2頁、HRCC-C第1/2頁、HRCC-D）。 見泌言第9期 NCCN優(yōu)先類別 從2019年第1版開始，專家組為腎癌NCCN指南中囊括的所有系統(tǒng)性治療方案分配了一類優(yōu)先級(jí)。這3個(gè)NCCN優(yōu)先類別如下所示： ●首選：基于顯著的療效、安全性和證據(jù)的干預(yù)措施;并且適當(dāng)?shù)臅r(shí)候，負(fù)擔(dān)得起； ●其他建議:其他可能不那么有效、毒性更大或基于不成熟數(shù)據(jù)的干預(yù)措施;或者對(duì)于類似的結(jié)果來說，明顯不太負(fù)擔(dān)得起。 ●用于某些情況的方案:可用于選定患者群體的其他干預(yù)措施(定義為建議) 優(yōu)先類別強(qiáng)化了推薦方案的區(qū)隔度和特異性，并補(bǔ)充了NCCN證據(jù)和共識(shí)類別提供的信息（如：類別1、2A、2B、3）。 復(fù)發(fā)或IV期疾病的系統(tǒng)治療原則 組織學(xué)為非透明細(xì)胞癌的系統(tǒng)治療g 組織學(xué)為透明細(xì)胞癌的后續(xù)治療 a.見指導(dǎo)治療的風(fēng)險(xiǎn)模型(IMDC標(biāo)準(zhǔn)或MSKCC預(yù)后模型)(KID-D)。 b.見《NCCN免疫治療相關(guān)毒性管理指南》。 c.Rini
Bl,Dorff TB,Elson P,et al.Active surveillance in metastatic renal-cell
carcinoma:a prospective,phase 2 trial.Lancet Oncol2016;17:1317-1324. d.用于一般狀況很好且臟器功能正常的患者。 e.用于指導(dǎo)替西羅莫司治療的全球ARCC試驗(yàn)中使用的低風(fēng)險(xiǎn)模型包括以下6個(gè)生存期短的預(yù)測(cè)因子中的至少3個(gè):從診斷腎癌開始到系統(tǒng)治療的時(shí)間＜1年、Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分60-70分、血紅蛋白＜正常值下限(LLN)，校正鈣值＞10mg
/dL、 LDH＞正常值(ULN)的1.5倍、多器官轉(zhuǎn)移。 Hudes
G,Garducci M，Tomczak P,et.Temsirolimus interferon alfa,or both for
advanced renal-cell carcinoma.N Engl J Med 2007;356:2271-2281. f. FDA批準(zhǔn)的生物類似藥適合用于替代貝伐單抗。 聯(lián)合阿昔替尼/帕博利珠單抗用于ccRCC的二線或更高級(jí)別的設(shè)定 2019年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼用于晚期RCC患者的一線治療。8,9來自KEYNOTE-426試驗(yàn)(包括861例患者)的數(shù)據(jù)支持了該聯(lián)合療法對(duì)該適應(yīng)癥的批準(zhǔn)。10 在中期2019年第4版指南更新中，專家組新增阿昔替尼/帕博利珠單抗作為國(guó)際轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌數(shù)據(jù)庫(kù)聯(lián)盟(IMDC)風(fēng)險(xiǎn)組中有利和差/中等風(fēng)險(xiǎn)組患者的首選一線治療方案。對(duì)于同樣的更新，專家組還討論了阿昔替尼/帕博利珠單抗是否可能在臨床實(shí)踐中作為復(fù)發(fā)或IV期ccRCC患者的適應(yīng)癥外的二線治療選擇。盡管專家組承認(rèn)沒有已發(fā)表的數(shù)據(jù)支持阿昔替尼/帕博利珠單抗用于二線治療，但他們認(rèn)為臨床醫(yī)生可能會(huì)考慮將聯(lián)合治療作為一線舒尼替尼治療后疾病進(jìn)展的晚期
ccRCC 患者的治療選擇。 因此，他們一致同意將阿昔替尼/帕博利珠單抗作為復(fù)發(fā)或IV期ccRCC的二線或更高級(jí)別治療的“其他推薦”選擇(見KID-C第1/2頁)。專家組將聯(lián)合治療列為2A類，因?yàn)闆]有公布的數(shù)據(jù)支持這一建議，但值得注意的是，如果阿昔替尼/帕博利珠單抗用于二線或更高級(jí)別的數(shù)據(jù)可用，他們將需要重新評(píng)估該評(píng)級(jí)。 復(fù)發(fā)或IV期疾病的系統(tǒng)治療原則 組織學(xué)為非透明細(xì)胞癌的系統(tǒng)治療g b.見《NCCN免疫治療相關(guān)毒性管理指南》。 e.用于指導(dǎo)替西羅莫司治療的全球ARCC試驗(yàn)中使用的不良風(fēng)險(xiǎn)模型包括以下
6 種短期生存預(yù)測(cè)中至少 3
種:從診斷開始到系統(tǒng)治療的時(shí)間＜1年、Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分60-70分、血紅蛋白＜正常值下限(LLN)，校正鈣值＞10mg
/dL、LDH＞正常值(ULN)的1.5倍、多器官轉(zhuǎn)移。 Hudes
G,Garducci M，Tomczak P,et.Temsirolimus interferon alfa,or both for
advanced renal-cell carcinoma.N Engl J Med 2007;356:2271-2281. f .FDA批準(zhǔn)的生物仿制藥是貝伐單抗合適的替代品。 g
.對(duì)于集合管癌和腎髓質(zhì)癌亞型的患者，細(xì)胞毒性化療(卡鉑+吉西他濱，卡鉑+紫杉醇，或順鉑+吉西他濱)和其他目前用于尿路上皮癌的基于鉑類的化療方案已觀察到部分反應(yīng)。吉西他濱+阿霉素也可在腎髓癌中產(chǎn)生反應(yīng)(Roubaud
G，et al.Oncology 2011;80:214-218:Shah AY,et al.BJU Int
2017;120:782-792)?？诜邢蛑委熢谀I髓樣癌患者中一般不會(huì)產(chǎn)生療效。除臨床試驗(yàn)外，基于鉑類的化療方案應(yīng)該是腎髓樣癌患者的首選治療方案。 聯(lián)合侖伐替尼+依維莫司用于復(fù)發(fā)或IV期非透明細(xì)胞RCC（nccRCC） 2016年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)多靶點(diǎn)激酶抑制劑侖伐替尼與mTOR抑制劑依維莫司聯(lián)合用于治療先前接受過抗血管生成治療后的晚期RCC 。11,12一項(xiàng)隨機(jī)II期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)13部分支持了侖伐替尼/依維莫司聯(lián)合療法對(duì)該適應(yīng)癥的批準(zhǔn)。該試驗(yàn)招募了晚期或轉(zhuǎn)移性ccRCC患者，這些患者在接受VEGF靶向治療后疾病進(jìn)展?；谶@些數(shù)據(jù)，在2016.3版本中，專家組增加了樂伐替尼/依維莫司作為2A類推薦，用于治療二線或更高級(jí)別的復(fù)發(fā)或IV期
ccRCC。 對(duì)于復(fù)發(fā)或IV期非透明細(xì)胞RCC患者，靶向治療的益處通常不太明顯。14盡管專家組推薦這些患者參加臨床試驗(yàn)作為首選方案，但他們已確定，即使缺乏臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，推薦給ccRCC患者的某些系統(tǒng)性治療方案可能對(duì)那些nccRCC患者也有一定療效。盡管上述侖伐替尼/依維莫司試驗(yàn)13只納入了ccRCC患者，但專家組討論了聯(lián)合治療是否也適用于nccRCC患者。在2017.1版中，他們?cè)黾恿藖龇ヌ婺?依維莫司作為復(fù)發(fā)或IV期nccRCC患者的2A類推薦。在2019.1版中，當(dāng)優(yōu)先類別新增到腎癌NCCN指南時(shí)，專家組將侖伐替尼/依維莫司歸類為復(fù)發(fā)或IV期nccRCC患者“用于某些情況的方案”的系統(tǒng)性治療方案；它的2A類建議沒有改變。 當(dāng)考慮2021.1版指南的動(dòng)態(tài)更新時(shí)，專家組回顧了一項(xiàng)正在進(jìn)行的單臂II期試驗(yàn)(即ClinicalTrials.gov標(biāo)識(shí)：NCT02915783)的最新會(huì)議摘要數(shù)據(jù)15,該試驗(yàn)納入了31例既往未接受過化療的不可切除的晚期或轉(zhuǎn)移性nccRCC患者。試驗(yàn)中所有患者均接受侖伐替尼/依維莫司聯(lián)合療法。研究人員報(bào)告的客觀緩解率(ORR)為25.8%(95%CI,11.9%-44.6%)；試驗(yàn)中有8例患者獲得部分緩解(PR;乳頭狀，n=3;嫌色細(xì)胞,n=4;未分類,n=1)，沒有一個(gè)患者有完全應(yīng)答(CR)。在數(shù)據(jù)報(bào)告時(shí)，未達(dá)到響應(yīng)的中位數(shù)持續(xù)時(shí)間。共有18例(58.1%)患者病情穩(wěn)定(SD)，臨床獲益率(CR+PR+持續(xù)性SD[持續(xù)時(shí)間≥23周])為61.3%(95%CI，42.2%-78.2%)。中位無進(jìn)展生存期為9.23個(gè)月(95%CI,5.49-不可估計(jì)[NE])，中位總生存期為15.64個(gè)月(95%CI,9.23-NE)。 盡管專家組承認(rèn)這些數(shù)據(jù)尚未發(fā)表，而且登記的患者數(shù)量較少，但他們普遍認(rèn)為侖伐替尼/依維莫司治療可改善所有nccRCC類型的患者預(yù)后。因此，絕大多數(shù)人同意將侖伐替尼/依維莫司重新歸類為nccRCC患者“其他推薦”系統(tǒng)性治療方案;證據(jù)和共識(shí)類別的評(píng)級(jí)仍為2A(見KID-C第2/2頁)。 說明：本次翻譯如有錯(cuò)誤，請(qǐng)至公眾號(hào)平臺(tái)留言，敬請(qǐng)批評(píng)指正，屆時(shí)我們將于下期進(jìn)行更正聲明。 參考文獻(xiàn)：J Natl Compr Canc Netw 2020;18(9):1160–1170 doi: 10.6004/jnccn.2020.0043 《腎癌, 2021第1版 NCCN指南動(dòng)態(tài)更新》剩余章節(jié) 見泌言第9期，敬請(qǐng)期待
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