AR是轉(zhuǎn)錄因子核受體家族的成員，它的三個(gè)主要結(jié)構(gòu)域與其他NRs結(jié)構(gòu)域相似，由一個(gè)N端結(jié)構(gòu)域 ( NTD , n端) 和一個(gè)DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域 ( DBD , 中心) 組成，該結(jié)合結(jié)構(gòu)域通過一個(gè)小的鉸鏈區(qū)域連接到一個(gè)配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域 ( LBD , c端) （圖1）。

圖1：AR結(jié)構(gòu)和功能：AR有三個(gè)主要的結(jié)構(gòu)域：（1）一個(gè)N端結(jié)構(gòu)域 ( NTD ) ,（2）一個(gè)DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域 ( DBD ) ，通過一個(gè)小的鉸鏈區(qū)域連接到（3）一個(gè)配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域 ( LBD ) 。1-8表示外顯子。FxxLF、WxxLF和LxxLL基序與AR的同型二聚化和轉(zhuǎn)錄激活有關(guān)。TSS，轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)（上圖）。在全長(zhǎng) AR 同源二聚體中，DBD 和 LBD 位于二聚體的核心并被 NTD 包圍。在 PyMol (v2.5.0)（下圖）中使用來自冷凍電鏡的信息生成的結(jié)構(gòu)。

雄激素與LBD的結(jié)合激活A(yù)R，并導(dǎo)致其從細(xì)胞質(zhì)重新定位到細(xì)胞核，在細(xì)胞核中AR作為二聚體與被稱為雄激素反應(yīng)元件 ( AREs ) 的共有DNA結(jié)合基序結(jié)合，從而控制靶基因的轉(zhuǎn)錄。轉(zhuǎn)錄是由兩種不同的激活功能 ( AFs ) 介導(dǎo)的：其中一種，AF2，位于LBD，依賴于ARs配體的激活；而另一個(gè)AF1，位于NTD，即使在沒有雄激素或LBD[4,24,27]的情況下，也具有結(jié)構(gòu)性活性。與其他NRs相比，AR中的AF1較強(qiáng)，而AF2較弱。

眾所周知，迄今發(fā)現(xiàn)的數(shù)百個(gè)AR結(jié)合基因的雄激素調(diào)控的幅度(倍數(shù)變化)和方向(誘導(dǎo)或抑制)存在很大差異。此外，表達(dá)的AR靶基因譜在雄激素反應(yīng)組織之間以及細(xì)胞周期階段、雄激素刺激持續(xù)時(shí)間和/或轉(zhuǎn)移性前列腺癌 ( CaP ) 細(xì)胞中的共調(diào)節(jié)劑依賴性之間存在差異。此外，一般情況下，隨著細(xì)胞周期的階段、雄激素刺激的持續(xù)時(shí)間和/或CaP細(xì)胞中輔助調(diào)節(jié)因子的依賴性，AR靶基因的表達(dá)譜在雄激素反應(yīng)組織之間有所不同。

觀察結(jié)果支持特定的AR DNA結(jié)合基序區(qū)域、蛋白質(zhì)相互作用組和（失）激活配體可以影響AR靶基因轉(zhuǎn)錄（圖2）。那些AR作用調(diào)節(jié)劑對(duì)其轉(zhuǎn)錄情況的確切貢獻(xiàn)仍未完全了解。此外，這些因素（改變）對(duì)CaP細(xì)胞AR依賴性行為的影響以及影響AR功能或?qū)Υ祟愔委煹南忍旎颢@得性耐藥性的療法的成功尚未得到充分探索。

圖2：AR的轉(zhuǎn)錄異質(zhì)性。在CaP進(jìn)展過程中發(fā)生的與配體（AR單體）、順式調(diào)節(jié)元件、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子和體細(xì)胞改變（AR二聚體）的可變相互作用（左圖）導(dǎo)致顯著不同的AR順反子，最終導(dǎo)致AR轉(zhuǎn)錄情況的可變性（右圖）

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綜上所述，以上總結(jié)的研究支持了臨床CaP中AR轉(zhuǎn)錄情況的顯著差異，但一些懸而未決的問題和局限性仍需要解決。例如，大多數(shù)將亞型與治療反應(yīng)和CaP結(jié)果聯(lián)系的發(fā)現(xiàn)來自單一機(jī)構(gòu)或一個(gè)數(shù)據(jù)庫，主要在CaP進(jìn)展的單一階段，尚未在臨床試驗(yàn)中驗(yàn)證或在臨床前動(dòng)物研究中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)測(cè)試；患者內(nèi)CaP異質(zhì)性可能在多大程度上影響CS-CaP和CRPC組織取樣[55,56]，從而成為感興趣的基因組標(biāo)記的可靠解讀，或者影響“分類基因”的所有點(diǎn)突變或擴(kuò)增是否都具有相同的生物學(xué)后果；由于關(guān)注的是AR轉(zhuǎn)錄情況的調(diào)控，在這篇綜述中，沒有報(bào)道AR基因的這種改變?？偟膩碚f，研究結(jié)果表明有必要進(jìn)行進(jìn)一步檢查，并且可能會(huì)產(chǎn)生非常需要的生物標(biāo)志物，以根據(jù)AR的活性（默認(rèn)一線治療靶標(biāo)）指導(dǎo)非器官限制性CaP的全身治療決策。

參考文獻(xiàn)：Chauhan, G.; Heemers, H.V. Somatic Alterations Impact AR Transcriptional Activity and Efficacy of AR-Targeting Therapies in Prostate Cancer. Cancers 2021, 13, 3947.

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