免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)再挑戰(zhàn)在癌癥患者中的作用尚未明確。當(dāng)因免疫相關(guān)不良事件(irAEs)而停止使用ICIs時(shí)，一旦irAEs完全恢復(fù)或有意義的改善，重新使用ICIs可能改善腫瘤控制，但另一方面，也可能增加相同或不同irAEs發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)(Inno et al., 2017; Nakajima et al., 2019)。當(dāng)因治療結(jié)束而停止使用ICIs時(shí)，臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明，另一個(gè)療程的ICIs是可行的，但數(shù)據(jù)量仍然非常有限，無法得出明確的結(jié)論(Herbst et al., 2020)。因此，我們針對在實(shí)體瘤患者中ICI再挑戰(zhàn)的療效和安全性的薈萃分析結(jié)果進(jìn)行報(bào)道。

我們檢索了PubMed、Embase和Cochrane圖書館中報(bào)告ICI有效性和安全性的研究，計(jì)算緩解率(ORR)、中位無進(jìn)展生存期(mPFS)和中位總生存期(mOS)做匯總分析。

圖1.納入試驗(yàn)的流程圖

經(jīng)篩選后，共有49項(xiàng)ICI再挑戰(zhàn)的研究(n=13027例患者)被納入定性和定量匯總分析(如圖1)。大多數(shù)研究為回顧性研究(n=40)，其他研究為前瞻性、觀察性或隊(duì)列研究(n=4)以及1-2期試驗(yàn)(n=5)。其中包括12851名癌癥患者，主要是非小細(xì)胞肺癌(n=15個(gè)研究)、黑色素瘤(n=24)、腎細(xì)胞癌(n=3)或其他腫瘤(n=7)。

表2  結(jié)果

注釋：ORR,總緩解率；OS,總生存期；PFS,無進(jìn)展生存期；PD,疾病進(jìn)展。

? 在44個(gè)ICI再挑戰(zhàn)的研究中記錄的中位總緩解率(ORR)為21.8% (范圍0-70 %)。

? 其中26個(gè)ICI再挑戰(zhàn)研究的無進(jìn)展生存期（PFS）為4.9個(gè)月(范圍0-19.1個(gè)月)。

? 其中22個(gè)ICI再挑戰(zhàn)的研究報(bào)到了總生存期（OS）為15.6個(gè)月(范圍5.1-39個(gè)月)。

有4個(gè)研究，比較了重新使用ICIs和未重新使用ICIs患者的結(jié)果，再挑戰(zhàn)隊(duì)列的OS更好(HR = 0.71, 95% CI 0.44-1.23; P = . 07)。重新使用ICIs和未重新使用ICIs患者的對比PFS數(shù)據(jù)僅在1項(xiàng)研究中可用，因此不可進(jìn)行正式的薈萃分析。

在31個(gè)ICI再挑戰(zhàn)的研究中所有級別的免疫相關(guān)不良事件的總發(fā)生率為52.2% (范圍4-100%)。

在36個(gè)ICI再挑戰(zhàn)的研究中，有記錄的高級別(G3-4)不良事件的發(fā)生率為21.5% (范圍0-97.8%)，這與na?ve患者 (未接受ICI治療的患者) 接受ICIs治療報(bào)道的irAEs發(fā)生率有一定的可比性，說明ICIs再挑戰(zhàn)具有可接受的耐受性(Magee et al., 2020)。

? 既往因疾病進(jìn)展而停止ICI的患者亞組：再次使用ICI的中位ORR、mPFS和mOS分別為15.2%、2.9個(gè)月和7.9個(gè)月。所有級別毒副作用的合并發(fā)生率為57.4%(95%CI 40-74%)。

? 既往因毒副作用而停止ICI治療患者亞組：再次使用ICI治療的中位ORR為44%，mPFS為13.2個(gè)月。由于數(shù)據(jù)不足，沒有對OS數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總，該亞組所有級別毒副作用的合并發(fā)生率為42.3% (95%CI 38-54%)。

我們的分析還表明，因毒副作用停藥后再次接受ICIs治療的患者預(yù)后改善較佳。特別是，與因疾病進(jìn)展而停止治療的患者相比，因毒副作用而停止治療的患者中位無進(jìn)展生存期更長(11.7 vs 3個(gè)月)。

目前的分析研究表明，對于一些實(shí)體瘤患者，由于之前疾病進(jìn)展或不良事件終止ICIs治療，那再次挑戰(zhàn)ICIs可能是一種可行且有效的治療策略。然而，我們的分析也存在局限性，另外選擇ICIs再挑戰(zhàn)應(yīng)在個(gè)體基礎(chǔ)上仔細(xì)權(quán)衡利益和風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)還需考慮多個(gè)因素：包括性能狀態(tài)，共病，患者的偏好，既往ICIs獲得的反應(yīng)，既往不良事件的類型和級別，以及其他考量因素。

附件：納入研究的特征見表1

參考文獻(xiàn)：

Inno A.et al.Rechallenge of immune checkpoint inhibitors: A systematic review and meta-analysis. Crit Rev Oncol Hematol. 2021 Sep;165:103434. doi: 10.1016/j.critrevonc.2021.103434. 

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