CDK12 (Cyclin-dependent kinase 12)是一種周期蛋白依賴的激酶，在轉(zhuǎn)移性前列腺癌和漿液性卵巢癌種反復(fù)突變。CDK12體外與RNA聚合酶II 的C端結(jié)構(gòu)域(CTD)相互作用并磷酸化，協(xié)同細(xì)胞周期蛋白K(Cyclin K)復(fù)合物，通過調(diào)控DNA損傷響應(yīng)基因(如BRCA1、ATR、FANCL和FANCD2)的表達(dá)來維持基因組的穩(wěn)定性。CDK12/cyclin K復(fù)合物的缺失使HEK293細(xì)胞(人胚胎腎細(xì)胞293，一個衍生自人胚胎腎細(xì)胞的細(xì)胞系)對各種DNA損傷劑敏感，包括喜樹堿、依托泊苷和絲裂霉素C。（OncoKB）

來自于《European Urology》雜志中《Pan-cancer analysis of CDK12 alterations identifies a subset of prostate cancers with distinct genomic and clinical characteristics》一文對全腫瘤CDK12突變情況進(jìn)行了報道。

26743例入組患者中404例(1.5％)存在CDK12基因突變。其中以前列腺癌(100/1875，5.3％)和卵巢癌(43/1034，4.2％)多見，突變主要包括體細(xì)胞點突變、重排和深度缺失。前列腺癌中CDK12基因突變多為截短突變，其次為錯義突變、重排和深度缺失。相較于其他腫瘤，存在CDK12基因錯義突變的前列腺癌中75％的患者同時存在截短突變，意味著存在CDK12雙等位基因失活突變。其次在接受多次腫瘤測序的14位前列腺癌患者中，原發(fā)病灶與轉(zhuǎn)移病灶之間CDK12雙等位基因失活突變頻率之間并未有所差異(70％vs.75％)。

圖A. MSK-IMPACT隊列中25種癌癥類型的體細(xì)胞CDK12突變概況。體細(xì)胞CDK12突變率(左圖)，所有錯義突變中激酶結(jié)構(gòu)域突變的比例(中間圖)，在25個癌種的26743個腫瘤樣本中，一個腫瘤樣本中＞1個CDK12共突變的比例(右圖)。CDK12僅在前列腺癌和卵巢癌中發(fā)生顯著突變。

注釋：

a .III期臨床研究PROfound證實具有同源重組修復(fù)基因突變的患者，能夠從奧拉帕利單藥治療中獲益。在轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者中，同源重組修復(fù)基因突變發(fā)生頻率為27.9%。

PROfound研究中納入的基因突變類型包括ATM、BRCA1、BRCA2、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L。

b .導(dǎo)致DNA修復(fù)缺陷的相關(guān)基因的胚系變異和體細(xì)胞變異，均是鉑類藥物和PARP抑制劑的增敏性潛在生物標(biāo)志物，如錯配修復(fù)基因MSH2、MSH6、PMS2、MLH1、MRE11A，其他DNA修復(fù)基因如ATR、NBN、RAD51、FAM175A、EPCAM、HDAC2等

c .其他DNA修復(fù)基因如CDK12、RAD51D、ATR、NBN、MRE11A、RAD51C、BRIP1、FAM175A、EPCAM等，這些基因胚系變異導(dǎo)致前列腺癌發(fā)生風(fēng)險提升。

1. NCCN Guidelines Version 1.2022 Prostate Cancer

2. 2021年前列腺癌CSCO診療指南

3. https://www.oncokb.org/

4. Nguyen B.et al. Pan-cancer Analysis of CDK12 Alterations Identifies a Subset of Prostate Cancers with Distinct Genomic and Clinical Characteristics. Eur Urol. 2020 Nov;78(5):671-679. doi: 10.1016/j.eururo.2020.03.024. Epub 2020 Apr 19.

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