這項隨機開放性多中心Ⅱ期試驗招募了18周歲以上的BRAF突變型分化型甲狀腺癌患者53名，納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)實體瘤反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1進(jìn)行評估，在登記前13個月內(nèi)有分化型疾病進(jìn)展的甲狀腺癌患者納入本次研究?；颊弑浑S機分為2組，分別是單獨使用達(dá)拉非尼組和聯(lián)合使用達(dá)拉非尼+曲美替尼組。分組后的患者分別接受不同藥物治療，直至RECIST 1.1評估標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果為疾病進(jìn)展、出現(xiàn)無法忍受的不良事件、自愿停藥或死亡。

研究的主要終點為RECIST 1.1評估標(biāo)準(zhǔn)的客觀緩解率，即在藥物治療的前6個周期內(nèi)有完全緩解、部分緩解或輕微緩解的患者比例；次要終點包括：客觀反應(yīng)持續(xù)時間、無進(jìn)展生存期、總生存期、耐受性和安全性、腫瘤突變篩選。從藥物治療開始日期到事件發(fā)生日期（死亡或疾病進(jìn)展）或最后一次隨訪日期，統(tǒng)計分析與生存相關(guān)結(jié)果。依據(jù)美國國家癌癥研究所不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)4.0版對不良事件進(jìn)行分級。另外，研究人員還對具有疾病進(jìn)展的患者進(jìn)行了腫瘤組織的基因突變檢測。

1）、客觀緩解率：在治療的前6個周期，達(dá)拉非尼單藥治療的客觀緩解率為42%，達(dá)拉非尼+曲美替尼聯(lián)合治療的客觀緩解率為48%（見圖1），注：客觀緩解率包括客觀緩解率包括輕微、部分和完全緩解。

圖1. 達(dá)拉非尼組與達(dá)拉非尼+曲美替尼組患者的腫瘤反應(yīng)率，來源：Thyriod

2）、客觀反應(yīng)持續(xù)時間：達(dá)拉非尼組中位持續(xù)反應(yīng)時間為18.3個月，達(dá)拉非尼+曲美替尼組中位持續(xù)反應(yīng)時間為17.0個月。中位隨訪23.1個月時，參與研究的對象中有36例患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡（17例達(dá)拉非尼，19例達(dá)拉非尼+曲美替尼）。

3）、無進(jìn)展生存期（PFS)：達(dá)拉非尼組的中位PFS為10.7個月，而達(dá)拉非尼+曲美替尼組的中位PFS為15.1個月(見圖2)。直至數(shù)據(jù)收集截止時，27例患者死亡，其中使用達(dá)拉非尼組14例，使用達(dá)拉非尼+曲美替尼組13例。

圖2. 達(dá)拉非尼組和達(dá)拉非尼+曲美替尼組的無進(jìn)展生存期比較，來源：Thyriod

4）、總生存期(OS):達(dá)拉非尼組的中位OS為37.9個月，達(dá)拉非尼+曲美替尼組中位OS為47.5個月(見圖3)。

圖3. 達(dá)拉非尼組和達(dá)拉非尼+曲美替尼組的總生存期比較，來源：Thyriod

5）、治療相關(guān)不良事件：兩組中所有患者均出現(xiàn)與分級治療相關(guān)的不良事件，且主要為1級或2級（見表1）。達(dá)拉非尼組患者15例（58%）出現(xiàn)了3級治療相關(guān)的不良事件，而達(dá)拉非尼+曲美替尼患者為13例（48%）。達(dá)拉非尼組患者沒有出現(xiàn)4級或5級與治療相關(guān)的不良事件，相反，達(dá)拉非尼+曲美替尼組患者出現(xiàn)與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件數(shù)量更多。不良事件統(tǒng)計結(jié)果顯示，達(dá)拉非尼治療后患者的皮膚相關(guān)副作用和高血糖的發(fā)生率更高，達(dá)拉非尼+曲美替尼聯(lián)合治療后患者出現(xiàn)疲勞、寒戰(zhàn)和肝轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率更高。與預(yù)期相反，達(dá)拉非尼+曲美替尼聯(lián)合治療發(fā)生嚴(yán)重不良事件的概率高于達(dá)拉非尼單藥治療。

注：表中僅匯總了當(dāng)達(dá)拉非尼或者達(dá)拉非尼+曲美替尼治療出現(xiàn)與治療相關(guān)的3級不良事件時，兩組患者的數(shù)據(jù)對比。

6）、腫瘤組織基因突變：使用基因檢測Panel對患者的腫瘤樣本進(jìn)行分子檢測分析，顯示參與研究的每個患者均存在突變基因，這些突變基因中除了BRAF，TERT啟動子變異(C228T或C250T)之外，還存在其他突變基因如CRLF2、NUP93、SDHA以及STAG2，這些基因都是已知的存在于乳頭狀甲狀腺癌中的突變基因。

參考文獻(xiàn)：

1.Javier Ros, Iosune Baraibar, Emilia Sardo, Nuria Mulet, et al. BRAF, MEK and EGFR inhibition as treatment strategies in BRAF V600E metastatic colorectal cancer. Ther Adv Med Oncol. 2021 Feb 22; 13：1758835921992974.

2.Naifa L. Busaidy, Bhavana Konda, Lai Wei, Lori J. Wirth, Catherine Devine,et al. Dabrafenib Versus Dabrafenib + Trametinib in BRAF-Mutated Radioactive Iodine Refractory Differentiated Thyroid Cancer: Results of a Randomized, Phase 2, Open-Label Multicenter Trial. Thyroid. 2022 Jul 5; https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1089/thy.

3.甲狀腺癌基因檢測與臨床應(yīng)用廣東專家共識（2020 版）.

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